1. Viên nén bao phim tan trong ruột là gì ?
Viên nén bao phim tan trong ruột là dạng thuốc được bao phủ bởi một lớp màng polymer có khả năng kháng môi trường acid của dạ dày và giải phóng hoạt chất khi đi đến môi trường có pH cao hơn trong đường tiêu hóa. Công nghệ này được sử dụng nhằm kiểm soát vị trí giải phóng hoạt chất, bảo vệ các hoạt chất nhạy cảm với acid hoặc hạn chế sự tiếp xúc của hoạt chất với niêm mạc dạ dày.
So với một số hệ dẫn thuốc giải phóng tại đường tiêu hóa khác, bao phim tan trong ruột là một kỹ thuật tương đối phổ biến trong sản xuất viên nén. Tuy nhiên, việc phát triển công thức vẫn cần kiểm soát chặt chẽ loại polymer, độ dày màng bao, khả năng tạo màng, điều kiện bao và đặc tính hòa tan của hệ bao để đạt được hồ sơ giải phóng mong muốn.
a. Mục đích của bao phim tan trong ruột
- Bảo vệ hoạt chất nhạy cảm với môi trường acid của dạ dày, đặc biệt đối với một số enzyme hoặc hoạt chất có độ ổn định thấp ở pH acid.
- Hạn chế sự tiếp xúc trực tiếp của một số hoạt chất với niêm mạc dạ dày, từ đó có thể góp phần cải thiện khả năng dung nạp đường tiêu hóa.
- Đưa hoạt chất đến vị trí giải phóng hoặc hấp thu mong muốn trong đường tiêu hóa, đặc biệt khi cần hạn chế giải phóng thuốc tại dạ dày.
- Đối với các thuốc tác dụng tại ruột hoặc đại tràng, hệ bao có thể được thiết kế để kiểm soát vị trí giải phóng dựa trên sự thay đổi pH dọc theo đường tiêu hóa.
- Có thể cải thiện một số đặc tính cảm quan của viên như độ bóng, độ đồng đều bề mặt và khả năng nuốt. Tuy nhiên, đây không phải là mục tiêu đặc trưng của bao tan trong ruột.
- Cần lưu ý rằng bao tan trong ruột không mặc định làm giảm chuyển hóa bước một qua gan. Đối với thuốc được hấp thu tại ruột non, hoạt chất vẫn có thể đi qua hệ tĩnh mạch cửa và chịu chuyển hóa bước một tại gan. Vì vậy, tác động lên sinh khả dụng phải được đánh giá riêng đối với từng hoạt chất và công thức.
b. Đặc tính của màng bao tan trong ruột
- Một màng bao tan trong ruột lý tưởng cần duy trì tính toàn vẹn trong môi trường acid trong khoảng thời gian yêu cầu, sau đó nhanh chóng hòa tan hoặc mất tính chất cản trở giải phóng khi chuyển sang môi trường có pH cao hơn.
- Các tiêu chí đánh giá thường bao gồm:
- Khả năng kháng acid: màng bao phải hạn chế sự giải phóng hoạt chất trong giai đoạn tiếp xúc với môi trường acid.
- Khả năng giải phóng ở pH cao hơn: sau giai đoạn acid, màng bao phải hòa tan hoặc thay đổi tính chất đủ để cho phép hoạt chất được giải phóng theo yêu cầu.
- Tính liên tục của màng: màng bao phải đồng nhất, không có các khuyết tật gây rò rỉ hoặc giải phóng sớm.
- Độ bám dính: màng bao phải bám ổn định trên bề mặt nhân viên trong quá trình sản xuất, đóng gói và bảo quản.
- Độ ổn định: hệ bao cần duy trì đặc tính kháng acid và giải phóng trong suốt thời hạn sử dụng của sản phẩm.
- Trong kiểm nghiệm dược điển, điều kiện thử kháng acid và thử giải phóng sau đó phụ thuộc vào dạng thuốc, chuyên luận và dược điển áp dụng. Do đó, không nên áp dụng cứng một điều kiện duy nhất như “2 giờ ở pH 1,2 và rã trong 60 phút ở pH 6,8” cho tất cả các chế phẩm bao tan trong ruột.
- Đối với viên bao tan trong ruột, đánh giá hòa tan/giải phóng hoạt chất (dissolution) có ý nghĩa quan trọng hơn việc chỉ đánh giá thời gian rã của viên.
- Mức tăng khối lượng do lớp bao cũng không có một giá trị cố định cho mọi công thức. Mức tăng khối lượng phụ thuộc vào loại polymer, hàm lượng polymer, chất hóa dẻo, hệ dung môi/phân tán, đặc tính của nhân viên, thiết bị bao và yêu cầu kháng acid – giải phóng của sản phẩm. Vì vậy, khoảng 5–15% chỉ nên được xem là giá trị tham khảo trong một số hệ công thức, không phải tiêu chuẩn chung.
2. Các hoạt chất có thể phù hợp với hệ bao phim tan trong ruột
Việc lựa chọn bao tan trong ruột không chỉ dựa trên độ nhạy acid của hoạt chất mà còn phụ thuộc vào vị trí hấp thu, vị trí tác dụng, khả năng gây kích ứng, độ ổn định và mục tiêu giải phóng của sản phẩm.
a. Hoạt chất nhạy cảm với môi trường acid
- Một số hoạt chất có độ ổn định thấp trong môi trường acid có thể được bảo vệ bằng hệ bao tan trong ruột.
Enzyme tiêu hóa:
- Pancreatin
- Pancrelipase
- Một số enzyme nhạy cảm với acid khác
- Các enzyme này thường cần được bảo vệ khỏi môi trường acid của dạ dày để giải phóng tại ruột, nơi có điều kiện pH phù hợp hơn cho hoạt tính enzyme.
Một số kháng sinh hoặc hoạt chất kháng khuẩn:
- Một số hoạt chất có thể được thiết kế dưới dạng giải phóng tại ruột khi đặc tính ổn định hoặc mục tiêu điều trị yêu cầu. Tuy nhiên, không nên mặc định toàn bộ nhóm macrolide hoặc penicillin đều cần bao tan trong ruột.
Thuốc ức chế bơm proton (PPI):
- Omeprazole
- Esomeprazole
- Lansoprazole
- Rabeprazole
- Đây là nhóm hoạt chất điển hình thường sử dụng hệ bảo vệ khỏi môi trường acid do bản thân hoạt chất kém bền trong điều kiện acid. Với các PPI, hệ bao thường được thiết kế để bảo vệ hoạt chất trong dạ dày và giải phóng tại ruột.
b. Hoạt chất có khả năng gây kích ứng đường tiêu hóa
Một số hoạt chất có thể được bào chế dưới dạng bao tan trong ruột nhằm hạn chế sự tiếp xúc trực tiếp của thuốc với niêm mạc dạ dày.
Một số NSAIDs:
- Aspirin
- Diclofenac
- Naproxen
- Ibuprofen
- Tuy nhiên, cần lưu ý rằng bao tan trong ruột không loại bỏ hoàn toàn nguy cơ tổn thương đường tiêu hóa do NSAIDs, vì các tác dụng bất lợi có thể liên quan đến cả cơ chế tác dụng toàn thân của thuốc.
Muối khoáng và các hoạt chất có khả năng gây khó chịu đường tiêu hóa:
- Một số chế phẩm sắt, chẳng hạn ferrous sulfate
- Potassium chloride (kali clorid)
- Việc sử dụng bao tan trong ruột cần được cân nhắc dựa trên đặc tính của từng hoạt chất và mục tiêu điều trị cụ thể.
- Corticosteroid không nên được xem là một nhóm mặc định cần bao tan trong ruột. Một số chế phẩm corticosteroid có thể sử dụng công nghệ giải phóng đặc hiệu tại ruột hoặc đại tràng cho mục tiêu điều trị cụ thể, nhưng đây là vấn đề của từng sản phẩm và không đơn thuần nhằm “bảo vệ dạ dày”.
3. Hoạt chất cần tác dụng tại chỗ hoặc giải phóng tại vị trí đặc hiệu trong ruột
- Một số thuốc điều trị bệnh lý đường tiêu hóa được thiết kế để giải phóng hoạt chất tại ruột non, hồi tràng hoặc đại tràng nhằm tăng nồng độ thuốc tại vị trí tác dụng.
Ví dụ:
Sulfasalazine
Mesalamine
Đối với Mesalamine, các sản phẩm thương mại có thể sử dụng nhiều cơ chế kiểm soát giải phóng khác nhau, bao gồm hệ polymer phụ thuộc pH, hệ giải phóng kéo dài hoặc công nghệ đưa thuốc đến đại tràng.
Bisacodyl
Bisacodyl thường được bào chế dưới dạng bao tan trong ruột nhằm hạn chế giải phóng hoạt chất tại dạ dày và ruột non, đồng thời cho phép hoạt chất được giải phóng ở đoạn xa hơn của đường tiêu hóa.
4. Dầu thực phẩm và chất bổ sung
Dầu cá/Omega-3
Một số chế phẩm dầu cá hoặc Omega-3 sử dụng hệ bao hoặc công nghệ giải phóng đặc biệt nhằm hạn chế hiện tượng ợ mùi cá và cảm giác khó chịu ở đường tiêu hóa trên.
Tuy nhiên, hiệu quả giảm hiện tượng “fishy burps” phụ thuộc vào công nghệ bào chế, loại nguyên liệu dầu cá, mức độ oxy hóa và đặc tính của từng sản phẩm; do đó không nên khẳng định bao tan trong ruột có thể ngăn ngừa hoàn toàn hiện tượng này.
Các polymer thường được sử dụng cho viên bao tan trong ruột
Việc lựa chọn polymer bao tan trong ruột cần dựa trên nhiều yếu tố, bao gồm đặc tính của hoạt chất, vị trí giải phóng mong muốn, pH hòa tan của polymer, khả năng tạo màng, tương thích với tá dược, phương pháp bao và yêu cầu độ ổn định của sản phẩm.
a. Tính chất lý tưởng của polymer bao tan trong ruột
Một polymer sử dụng trong hệ bao tan trong ruột nên có các đặc tính:
- Có khả năng kháng môi trường acid trong thời gian cần thiết.
- Có khả năng hòa tan hoặc thay đổi tính chất ở pH phù hợp với vị trí giải phóng mong muốn.
- Có khả năng tạo màng liên tục, đồng nhất và có độ bền cơ học phù hợp.
- Có khả năng tương thích với hoạt chất, chất hóa dẻo, chất chống dính, chất màu và các thành phần khác của hệ bao.
- Có tính ổn định trong quá trình sản xuất và bảo quản.
- Có đặc tính độc tính phù hợp với đường dùng và yêu cầu pháp lý.
- Có khả năng sản xuất ổn định ở quy mô công nghiệp và chi phí phù hợp.
b. Một số polymer thường được sử dụng cho viên bao tan trong ruột
Dẫn xuất cellulose
Cellulose acetate phthalate (CAP)
CAP là một trong những polymer bao tan trong ruột kinh điển. Polymer có các nhóm phthalyl có khả năng ion hóa khi pH tăng, làm tăng độ hòa tan của polymer trong môi trường ruột. Ngưỡng hòa tan thường được mô tả ở vùng pH khoảng 6 trở lên, nhưng giá trị thực tế phụ thuộc vào đặc tính polymer và điều kiện thử.
Hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP)
HPMCP là polymer bao tan trong ruột phổ biến với nhiều grade khác nhau. Các grade khác nhau có thể có ngưỡng hòa tan khác nhau, do đó cần xác định đúng grade khi lựa chọn cho công thức.
Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS)
HPMCAS có nhiều grade với đặc tính hòa tan phụ thuộc pH khác nhau. Một số grade được thiết kế để hòa tan ở pH khoảng 5,5, trong khi các grade khác có ngưỡng pH cao hơn. Vì vậy, khi ứng dụng HPMCAS cần xác định rõ grade polymer thay vì chỉ ghi một khoảng pH chung.
Cellulose acetate trimellitate (CAT)
CAT là một dẫn xuất cellulose chứa nhóm trimellitate và có đặc tính hòa tan phụ thuộc pH. Polymer có thể được sử dụng trong hệ bao tan trong ruột, mặc dù mức độ sử dụng thương mại phổ biến thấp hơn một số polymer như CAP hoặc HPMCP.
Dẫn xuất polyvinyl
Polyvinyl acetate phthalate (PVAP)
PVAP là polymer bao tan trong ruột có khả năng kháng acid và hòa tan ở pH cao hơn. Polymer thường được sử dụng để tạo lớp bao bảo vệ hoạt chất trong dạ dày và giải phóng thuốc tại ruột.
Polymer methacrylic acid
Các polymer methacrylic acid là nhóm polymer bao tan trong ruột quan trọng, trong đó Eudragit là một hệ polymer thương mại được sử dụng rộng rãi.
Eudragit L 100-55
Eudragit L 100-55 là copolymer của methacrylic acid và ethyl acrylate, được thiết kế để hòa tan ở pH khoảng 5,5 hoặc cao hơn. Polymer thường được sử dụng cho các hệ giải phóng tại ruột non.
Eudragit L 30 D-55
Eudragit L 30 D-55 là dạng phân tán nước của polymer có đặc tính tương tự L 100-55 về ngưỡng hòa tan theo pH. Ưu điểm của hệ phân tán nước là có thể phù hợp với các quy trình bao phim sử dụng nước làm môi trường phân tán.
Eudragit L 100
Eudragit L 100 thường được thiết kế để hòa tan ở pH khoảng 6,0 hoặc cao hơn và có thể được sử dụng khi cần giải phóng hoạt chất ở đoạn ruột có pH cao hơn.
Eudragit S 100
Eudragit S 100 có ngưỡng hòa tan cao hơn, khoảng pH 7,0 hoặc cao hơn, do đó thường được xem xét khi cần hướng đến sự giải phóng ở đoạn xa của ruột hoặc đại tràng.
Ngoài ra, các hệ polymer methacrylic khác có thể được lựa chọn để điều chỉnh vị trí giải phóng dựa trên sự thay đổi pH dọc theo đường tiêu hóa.
Polymer có nguồn gốc tự nhiên
Shellac
Shellac là polymer tự nhiên có tính chất phụ thuộc pH và từng được sử dụng trong hệ bao tan trong ruột. Tuy nhiên, đặc tính của shellac có thể thay đổi theo nguồn nguyên liệu, mức độ ester hóa, quá trình xử lý và điều kiện bảo quản. Hiện tượng lão hóa có thể ảnh hưởng đến khả năng hòa tan và đặc tính giải phóng, do đó cần kiểm soát chặt chẽ nguyên liệu khi sử dụng.
Sodium alginate
Sodium alginate là polysaccharide có khả năng tạo gel và tương tác với ion, thường được ứng dụng trong các hệ ma trận, vi hạt, hạt hoặc hệ giải phóng có kiểm soát. Mặc dù có thể tham gia vào các hệ giải phóng phụ thuộc pH, sodium alginate không nên được xem là polymer bao tan trong ruột kinh điển tương đương CAP, HPMCP hoặc các polymer methacrylic acid.
Kết luận
- Bao phim tan trong ruột là một công nghệ quan trọng trong phát triển dạng thuốc uống, đặc biệt đối với các hoạt chất nhạy cảm với acid, có khả năng gây kích ứng đường tiêu hóa hoặc cần được giải phóng tại một vị trí xác định trong đường tiêu hóa.
- Trong thực tế R&D, việc lựa chọn polymer không nên chỉ dựa trên một giá trị pH hòa tan. Cần xem xét đồng thời loại polymer và grade cụ thể, đặc tính hoạt chất, vị trí hấp thu hoặc tác dụng, độ dày màng bao, chất hóa dẻo, phương pháp bao, điều kiện bảo quản và hồ sơ giải phóng mong muốn.
- Các nhóm polymer như CAP, HPMCP, HPMCAS, PVAP và polymer methacrylic acid vẫn là những lựa chọn quan trọng trong phát triển hệ bao tan trong ruột. Việc lựa chọn đúng polymer và tối ưu hóa hệ bao có vai trò quyết định trong khả năng kháng acid, độ ổn định và khả năng giải phóng hoạt chất theo đúng mục tiêu thiết kế.
